Джордж и Ленни путешествуют по Америке в поисках работы. Кем они приходятся друг другу — неизвестно, иногда Джордж представляет Ленни как своего двоюродного брата, заботиться о котором он обещал покойной тёте. Они постоянно находят и быстро теряют работу по вине Ленни, который, обладая огромной физической силой, по умственному развитию остаётся на уровне пятилетнего ребёнка. Ленни любит гладить всё живое, маленькое и пушистое, он периодически находит мышей, которых убивает, лаская, не соразмерив свою силу и размеры животного.
С последнего места работы их выгнали также по вине Ленни, который, увидев девушку, захотел потрогать её платье и погладить как мышку. Ленни долго не отпускал девушку, та кричала, вырывалась, и пришлось им, со слов Джорджа, «уносить ноги». Периодически Джордж заводит разговор о том, как бы хорошо ему жилось, не будь с ним Ленни, он бы не попадал в передряги, не терял работу, заработал бы денег и даже завёл себе девчонку. Ленни очень беспокоят такие разговоры, он даже предлагает Джорджу уйти жить в горы, в пещеру. Джордж смягчается и больше не сердится на Ленни.
Перед тем как устроиться на новую работу, друзья ночуют на берегу озера. Джордж убеждает Ленни молчать при разговоре с хозяином фермы. Также, зная Ленни, Джордж просит его запомнить место ночлега, чтобы в случае неприятностей Ленни мог укрыться здесь, спрятавшись в кустах. По просьбе Ленни Джордж в сотый раз рассказывает ему о том, как они заработают много денег, купят собственное ранчо и заживут в своё удовольствие, заведут разных животных, и обязательно кроликов. Кролики больше мышей, поэтому Ленни сможет их кормить и гладить, не опасаясь раздавить. Ленни обожает эти рассказы, самым страшным для него наказанием является то, что Джордж не разрешит ему кормить кроликов, если он (Ленни) будет плохо себя вести и что-нибудь опять натворит.
Утром друзья отправляются на ферму, где их определяют на уборку ячменя. Хозяин фермы не особо интересуется личностью Ленни, удовлетворённый его высоким ростом и могучим телосложением. В бараке, где Джорджу и Ленни предстоит жить, старик-уборщик рассказывает им о нравах, царящих на ферме. Заработанные деньги работники проигрывают в карты и пропивают в городских борделях. Иногда они развлекаются избиением чернокожего горбуна-конюха, живущего в отдельной каморке и ухаживающего за лошадьми.
Во время беседы в барак входит сын хозяина фермы — Кудряш, невысокий неприятный человек, постоянно задирающий окружающих и устраивающий драки. Раньше Кудряш был боксёром, дрался в лёгком весе. Чувствовать себя уверенным ему помогает то, что он является сыном хозяина фермы, связываться с ним никто не хочет. Кудряш недавно женился на молодой женщине, которая, со слов старика, ведёт себя развязно, «путается» с мужчинами, в том числе, и с Рослым — лучшим работником фермы.
Кудряш ищет свою жену в бараке, пытается придраться к Джорджу и Ленни, но потом уходит. Почти сразу после его ухода в барак заглядывает симпатичная молодая женщина, она ищет Кудряша. Увидев её, Джордж сразу понимает, что из-за неё на ферме обязательно возникнут проблемы. Ленни, однако, женщина нравится, но после её ухода он просит Джорджа уйти отсюда, место это плохое, Ленни предчувствует недоброе.
Вечером в барак возвращаются рабочие, среди них Карлсон и Рослый. Собака Рослого недавно ощенилась, и Карлсон предлагает старику-уборщику пристрелить его старую собаку, слепую и еле передвигающую ноги, жалуясь на исходящий от неё запах псины и полную её бесполезность. Старик пытается помешать этому, говоря, что собаку вырастил со щенка, она ему много помогала в жизни. Никто не поддерживает его, Карлсон, взяв револьвер, уводит собаку, и через некоторое время раздаётся выстрел.
Ленни, услышав про щенков, сильно беспокоится и просит Джорджа попросить у Рослого одного щенка, чтобы он мог его гладить. Получив согласие, он убегает на конюшню, где проводит всё время со щенками. Всё это время Кудряш разыскивает свою жену.
Джордж опять рассказывает Ленни про покупку собственного ранчо, старик-уборщик, глубоко переживающий гибель своей собаки, предлагает Джорджу и Ленни скопленные им деньги, довольно крупную сумму, прося взамен разрешить ему жить на ранчо. Джордж впервые задумывается о том, что мечта может стать реальностью. Он просит никому не говорить об их намерениях.
Кудряш, нигде не найдя жену, придирается к Ленни и начинает его избивать. Джордж разрешает Ленни дать Кудряшу сдачи. Ленни, сжав Кудряшу руку, ломает её. Мужчины увозят Кудряша в больницу и заставляют его сказать, что его рука попала в машину, обещая в противном случае ославить его на всю округу.
Джордж с остальными работниками уезжает в город в бордель. Ленни, устав играть со щенками, стучится в коморку негра. Негр сначала пытается выгнать Ленни, но потом, понимая, что Ленни умственно отсталый, разрешает ему остаться и жалуется ему на свою жизнь. Ленни рассказывает негру про ранчо и кроликов. В это время входит старик-уборщик и подтверждает слова Ленни.
В коморку, якобы разыскивая Кудряша, входит его жена. Она пытается выпытать у мужчин, что на самом деле случилось с Кудряшом и кто сломал ему руку. Она понимает, что это сделал Ленни, и одобряет его. Между ей и мужчинами возникает ссора, она обзывает негра и старика, и те заставляют её уйти.
Через некоторое время мужчины играют в карты, с ними и Джордж. Ленни в конюшне пытается спрятать мёртвого щенка, которого он придушил, пытаясь гладить. Он боится, что Джордж рассердится и не разрешит ему кормить кроликов. В этот момент в конюшню входит жена Кудряша, заговаривает с Ленни, жалуется на свою загубленную жизнь. Она могла бы стать актрисой, по словам одного из её бывших любовников, у неё явный талант, а она прожигает его здесь, на ферме, с Кудряшом.
В ходе разговора Ленни признаётся, что любит гладить всё пушистое, мягкое. Жена Кудряша даёт ему погладить свои волосы. Ленни нравится их гладить, и он не отпускает её. Женщина пытается освободиться, начинает кричать, Ленни, испугавшись, зажимает ей рот, а когда она пытается вырваться, нечаянно ломает ей шею. Увидев что сделал, Ленни в страхе убегает.
Старик-Уборщик находит труп женщины и показывает его Джорджу. Джордж просит старика подождать, пока он выйдет, чтобы его не заподозрили, и потом уже звать остальных.
Ни у кого нет сомнений в том, что это дело рук Ленни. Мужчины во главе с Кудряшом, вооружаются и собираются поймать его и линчевать. Карлсон не может найти револьвер и решает, что его украл Ленни. Джордж знает, где находится Ленни, это он взял револьвер Карлсона.
Он находит Ленни в кустах у озера, просит его отвернуться, в последний раз рассказывает о собственном ранчо и кроликах, а потом убивает Ленни выстрелом в затылок. Подбежавшим мужчинам Джордж рассказывает, что у Ленни был револьвер.
Только Рослый понимает, что произошло на самом деле. Он уводит Джорджа, утешая: «Тебе пришлось, Джордж. Клянусь, тебе пришлось. Так бывает иногда, просто некуда деваться. Пошли». Кудряш и Карлсон, глядя им вслед, не могут понять, «чего это они сами не свои».