В книге описываются действия в Колумбии в 20 веке. Основным персонажем является Флорентино Ариза. В один день он отнес письмо состоятельному погонщику, который занимался скотоводством. Там он увидел его молодую дочь и сразу влюбился. Ее звали Ферминой Дазой.
Как оказалось чувства парня были взаимными. Они поклялись верностью и вечной любовью. Семью построить они не могли. Поскольку отец Фермины был против. Он хотел, чтобы дочь выбрала состоятельного жениха.
Фермина послушалась папу и вышла замуж за врача Хувеналя Урбино. Он постоянно изменял ей. Узнав об измене жить с ним Фермина не хотела. Но она прожила так с ним 50 лет. Он постарел и умер. На похоронах Фермине предложили руку и сердце. Этим незнакомцем был Флорентино Ариза. Он сильно изменился и стал богатым человеком. Любовь между ними вспыхнула еще с большей силой. Они совершают круиз на корабле, принадлежащем Арисе, и любят друг друга. Чтобы избежать лишних остановок для таможенных проверок, они повесили флаг, означающий наличие болезни на судне (отсюда и название романа). Однако с таким флагом их не пускают обратно, и любящие отправляются в новый круиз.