Книга 1
Часть 1
Роман начинается с того, как Прокофий Мелехов привозит с «турецкой кампании» в хутор Татарский (станица Вёшенская) турчанку, которую позже линчуют казаки, подозревая её в колдовстве. Перед смертью турчанка успевает преждевременно родить сына, названного потом Пантелеем. У урядника Пантелея Мелехова было два сына (Петро и Григорий) и одна дочь Дуняша. Григорий Мелехов получает известность благодаря незаконной связи с замужней Аксиньей Астаховой, которая подвергалась насилию со стороны родного отца, убитого за это собственным сыном и женой. Муж Аксиньи Степан, узнав об измене жены, избивает её (хотя он и сам не раз ей изменял). За Аксинью заступаются Григорий и его брат Петро.
Чтобы разрушить связь с замужней Аксиньей, Григория женят на Наталье Коршуновой. Григорий предлагает Аксинье забыть про их роман. Однако свадьба с Натальей его не радует, и однажды он заявляет отцу: «Не я женился, а вы женили».
Часть 2
На хутор из Ростова прибывает слесарь Иосиф Давыдович Штокман и начинает интересоваться жизнью казаков. Во время массовой драки на мельнице между украинцами и донскими казаками он пытается утихомирить враждующие стороны. Григорий решается уйти от жены вместе с Аксиньей. Сначала он пробует наняться к богачу Мохову, но потом находит работу в Ягодном — имении отставного генерала Листницкого. Однако сын генерала сотник Евгений начинает проявлять интерес к Аксинье, вызывая ревность Григория. Наталья тем временем в отчаянии перерезает себе горло косой, но остается жива.
Часть 3
После призыва в армию в 1914 году Григорий вместе со своим полком оказался на австрийской границе в местечке Радзивиллово. Летом на хуторе арестовывают Штокмана, который числится членом РСДРП с 1907 года. Шолохов описывает изнасилование казаками горничной «польки Франи» в конюшне имения Урусовой под Радзивиллово (Григорий в этом не участвует). Начинается Первая мировая война. Мелехов получает боевое крещение в бою под Лешневом, воюя с австрийцами. Шолохов также критически описывает подвиг казака Крючкова. Под Каменка-Струмиловом Григорий получил тяжёлое ранение от венгерского гусара, но выжил, получил георгиевский крест и чин урядника. У Аксиньи тем временем рождается в Ягодном и умирает от скарлатины дочь. Убитая горем, она сближается с вернувшимся с фронта сыном хозяина сотником Евгением. Григорий, проявив непочтительность в госпитале к высшему начальству (и, в частности, императорской особе, которая посетила раненых), возвращается в Ягодное и, узнав об измене подруги, избивает кнутом Евгения, после чего возвращается в родной хутор к законной жене Наталье.
Книга 2
Часть 4
1916 год. Полесье. В офицерской землянке военные, среди которых патриотичный есаул Евгений Листницкий и хорунжий Бунчук, обсуждают войну и туманное будущее, после чего Евгений пишет донос на своего сослуживца. Однако Бунчук (большевик) дезертировал, а в армии стали находить антивоенные листовки. Шолохов описывает следы газовой атаки, предпринятой немцами в октябре 1916 года. Мелехов геройствовал и стал георгиевским кавалером, спасая в Восточной Пруссии от смерти своего недруга Степана Астахова. Но тот получил ранение на Западной Двине, отстал от своих и попал в немецкий плен. Жена Григория Наталья тем временем родила двойню, а Николай Второй отрёкся от престола, усилив ощущение неопределённости. Есаул Листницкий переводится в Петроград для охраны порядка и становится верным корниловцем. Вновь объявляется хорунжий Бунчук, но теперь уже в образе революционного агитатора. Свершается Октябрьская революция и донские казаки возвращаются на Дон.
Часть 5
В революции Григорий Мелехов не мог найти себя. То ему казались близки «самостийники», то большевики (Подтёлков). Тем временем на Дону зарождалась Гражданская война. Центром притяжения белых стал Каледин. В ноябре 1917 года началось сражение за Ростов, где в рядах красногвардейцев принимал участие пулемётчик Бунчук. В Новочеркасск на поезде прибывает Подтёлков (как представитель ревкома) и ставит ультиматум Каледину. Григорий Мелехов сражается в рядах красногвардейцев, однако его удручает расправа Подтёлкова над пленным Чернецовым. Донской ревком обосновался в Миллерово, а покинутый Добровольческой армией Каледин застрелился. Бунчук в Ростове занимается массовыми расстрелами, которые нравственно подтачивают его. Однако за разбои на Донской земле восставшие казаки захватили в плен Подтёлкова и Бунчука и приговорили их к смерти. Первого повесили, а второго расстреляли.
Книга 3
Часть 6
Весной 1918 года донские казаки разделились. Верхнедонцы были за большевиков, а зажиточные нижнедонцы желали «самостоятельного существования Донской области». Немцы стояли в Миллерово. На казачьем круге в Новочеркасске нижнедонцы выбрали в атаманы генерала Краснова. Среди участников этого круга был и Пантелей Мелехов. В конце лета 1918 года Григорий Мелехов командует взводом в сотне своего старшего брата хорунжего Петра в составе Донской армии, воюя с красными в районе станицы Кумылженской. Шолохов описывает переговоры руководства Донской (Краснов) и Добровольческой (Деникин) армий для совместных действий против красных. Евгений Листницкий теряет в боях с красными руку, женится на Ольге Горчаковой (вдове сослуживца) и возвращается с молодой женой в Ягодное. Аксинья возвращается к Степану. Однако в декабре 1918 года красные перешли в наступление. Перешедшие на сторону большевиков казаки во главе с урядником Фоминым образовали брешь в обороне Донской области и вступили в Вёшенскую, открывая путь для 8-й Красной Армии. Мелеховы хотели отступить на юг, но жаль стало хозяйство. Однако Григорию красные пришлись не по нраву: то собаку пристрелят, то коней отберут, то к казачкам приставать начнут, а тут и слухи о расстрелах бывших офицеров. Одним из первых расстреляли Мирона Коршунова (тестя Григория Мелехова). Сам Григорий едва избежал ареста, спрятавшись у знакомого. Однако весной 1919 года началось Вёшенское восстание, и красные покинули хутор, а повстанцы освободили из подвала Пантелея Мелехова. Взвод Григория атакует красный карательный отряд, а его командира Лихачева захватывают в плен. Однако в следующем бою красные наносят ответный удар, а пленённого Петра Мелехова убивает перешедший на сторону большевиков Мишка Кошевой. Григорий Мелехов становится командиром Вешенского полка повстанцев, численность которого возросла до дивизии. Смерть брата озлобила его, и он с большой неохотой оставлял пленных в живых, да и то только по просьбам штаба повстанцев. Шолохов описывает разгром повстанцами во главе с Григорием Мелеховым крупного отряда красных в Каргалинской. Однако временные победы затягивают Григория в омут алкоголизма. Тем временем в среде красных начинаются брожения, и бунтующие красноармейцы Сердобского полка убивают большевика Штокмана. Одного из пленённых коммунистов, узнав в нём «куманька» Ивана Котлярова, убивает вдова Петра Мелехова из кавалерийского карабина. Повстанцы («восставшие верхнедонцы») ведут переговоры с Донской армией для объединения усилий против красных. С нижнего Дона на аэропланах повстанцы получали патроны и снаряды. Однако красные собирают значительные силы и теснят повстанцев. Перешедший на сторону большевиков Мишка Кошевой сжигает курени богачей, убивает деда Гришаку и сватается к Дуне Мелеховой.
Книга 4
Часть 7
Григорию Мелехову как вольному казаку и повстанцу претят дисциплина, старорежимные порядки и офицерские окрики, которые возрождаются в Донской армии. Он идёт на открытый конфликт с генералом Фицхелауровым. Претит ему и иностранное военное присутствие в лице самодовольного англичанина-офицера в пробковом шлеме. Тем временем Дмитрий Коршунов (брат жены Григория Мелехова) во главе карательного отряда казаков расправляется с семьёй Мишки Кошевого, мстя за смерть своих родичей. В хутор приезжает руководство Донской армией во главе с генералом Сидориным и британским полковником и награждает Дарью Мелехову «медалью на георгиевской ленточке» за расправу над пленными красноармейцами. Однако казачка не долго чувствует себя героиней: от разгульной жизни она заболела сифилисом, а денежная премия к награде, которую она планировала тайно потратить на лечение, рассорила её и без того напряженные отношения со свёкром Пантелеем Мелеховым. Летом 1919 года она с горя топится в Дону. Тяжело живётся и Наталье Мелеховой, поскольку Григорий оказывается по-прежнему привязан к Аксинье. В присутствии свекрови она проклинает своего мужа и умирает от неудачного аборта. Тем временем Белое командование в лице генерала Сальникова расформировывает повстанческую дивизию Григория Мелехова, однако ему объявляют благодарность, назначают сотником и посылают воевать с большевиками в Саратовскую губернию (район Балашова). Встреченный на передовой английский лейтенант Кэмпбелл (инструктор по вождению танков) за рюмкой коньяка через переводчика объясняет Григорию, что красных невозможно победить. Пантелея Мелехова мобилизуют в Белую армию, он дезертирует, но его ловит карательный отряд казаков-калмыков, и лишь из-за славы своих сынов ему удаётся избежать экзекуции. 17 сентября 1919 года красные из ударной группы Шорина вновь ненадолго заняли Вёшенскую. Осенью на хутор привезли больного тифом Григория, который выздоровел к ноябрю 1919 года. Под напором красных хутор Татарский решил 12 декабря 1919 года начать эвакуацию. Подался на юг с Аксиньей и Григорий, но его подруга заболела тифом, и ему пришлось оставить её в Ново-Михайловском. В январе 1920 Григорий приезжает в Белую Глину, где скапливается несколько тысяч беженцев. Там он находит своего умершего от тифа отца Пантелея. Двигаясь дальше, Григорий вторично заболевает тифом в станице Кореновской, но излечивается в пути благодаря стараниям денщика Прохора, и 25 марта 1920 года он уже в Новороссийске наблюдает эвакуацию Добровольческой армии.
Часть 8
Выздоравливает и возвращается в хутор Аксинья. Приезжает домой с обрубком левой руки и Прохор. Он рассказывал, что Григорий Мелехов после Новороссийска пошёл служить командиром эскадрона в 14-й дивизии Первой конной Будённого и воевал с польскими уланами. Тем временем в хутор возвращается Мишка Кошевой и проявляет интерес к Дуняше Мелеховой, мать Григория Мелехова Ильинична попрекает его «душегубством», но тот имеет оправдание и помогает по хозяйству. Ильинична прощает убийцу своего сына и даёт своей дочке Дуняше благословение на свадьбу с Мишкой Кошевым. Ильинична умирает, а детей Мелехова забирает к себе Аксинья. Кошевой становится председателем хуторского ревкома, но из Красной Армии его демобилизуют из-за малярии. После разгрома Врангеля возвращается в хутор Григорий Мелехов, но мирная жизнь не клеится, потому что старые обиды к нему со стороны Советской власти и лично Мишки Кошевого не забываются. Прохор рассказывает судьбу семьи генерала Листницкого: «старый пан» умер от тифа в Морозовской, а молодой застрелился в Екатеринодаре из-за измены жены. Тем временем, Фомин поднимает мятеж против системы продразверсток, в его «банду» и попадает Григорий, убегая от красных. Выбравшись из банды, Григорий тайком приходит в родной хутор и забирает Аксинью. Но на берегах реки Чир беглецы напарываются на продотряд, и Аксинья гибнет. Поскитавшись по степи, Григорий возвращается в хутор, топит винтовку и наган и, встретив своего сына Мишатку, узнаёт о смерти дочери Полюшки.